医学院姜远英/鹿辉团队
发现阻断Erg11-Ncp1相互作用增强唑类药物抗真菌活性的新机制
白念珠菌（Candida albicans）是引发疾病的最普遍真菌之一，它能在免疫系统受损的个体中，如艾滋病、癌症患者以及器官移植接受者中，引起严重的侵袭性感染。作为抗真菌药物的代表，氟康唑（Fluconazole）因其广泛的抗菌谱、卓越的安全性以及口服和静脉注射制剂的便利性，在临床治疗中被广泛使用。然而，氟康唑属于抑菌剂，它能够抑制真菌生长，但不能彻底消灭致病菌，这导致了白念珠菌对氟康唑的耐耐受性（Tolerance）。具体来说，在超过最小抑菌浓度（MIC）的氟康唑环境下，原本对氟康唑敏感的白念珠菌菌株仍能缓慢生长。尽管白念珠菌对氟康唑的耐药率通常较低（少于1%），但氟康唑往往无法根治由敏感菌株引起的侵袭性真菌感染。尽管治疗效果与低水平的临床耐药性之间存在不一致性，但白念珠菌对氟康唑的耐受性不容忽视，因为持续的念珠菌血症与白念珠菌分离株的高氟康唑耐受性密切相关。此外，有研究指出，氟康唑耐受性可能会促进白念珠菌获得氟康唑耐药性（Resistance）。因此，赋予氟康唑杀真菌能力，并消除白念珠菌对氟康唑的耐受性，是有效治疗侵袭性真菌感染的关键目标。
2025年8月1日，同济大学医学院姜远英教授及鹿辉副研究员作为共同通讯作者，同济大学医学院博士研究生李婉倩作为第一作者，在Nature communications发表题为“Impairing the interaction between Erg11 and cytochrome P450 reductase Ncp1 enhances azoles’ antifungal activities”的研究论文。研究发现发现Erg11蛋白的V234、F235和L238三个氨基酸对其与Ncp1的相互作用至关重要，而Ncp1-Erg11的结合对唑类药物的抗真菌反应具有关键作用。玫瑰树碱及其类似物phiKan 083通过靶向Ncp1阻断Erg11-Ncp1的相互作用，从而在体外和体内实验中显著增强氟康唑的抗真菌效果。这一过程涉及多个关键步骤：首先是活性氧水平的升高，进而引发蛋白质氧化和内质网的错误折叠，最终导致内质网应激。这种应激反应会促使钙离子从内质网释放，同时引发线粒体钙离子积累与功能障碍、活性氧生成增加以及白色念珠菌细胞凋亡。总体而言，在白色念珠菌中破坏Erg11-Ncp1的相互作用，可作为提升唑类药物抗真菌特性的有效策略。
阻断Erg11-Ncp1相互作用增强唑类药物抗真菌活性的机制