Nat Commun | 同济大学姜远英等团队发现削弱Erg11与P450还原酶Ncp1之间相互作用可增强唑类药物的抗真菌活性
发布者：庞嘉垚发布时间：2025-07-30浏览次数：10
白色念珠菌的耐药性和耐受性可能会影响唑类药物对念珠菌病的疗效，而且遗憾的是，临床上很少有化合物能够增强唑类药物的抗真菌活性。2025年7月24日，同济大学姜远英、Hui Lu共同通讯在Nature Communications（IF=15.7）在线发表题为“Impairing the interaction between Erg11 and cytochrome P450 reductase Ncp1 enhances azoles’ antifungal activities”的研究论文。该研究发现，破坏白色念珠菌中的Erg11-Ncp1相互作用可以作为增强唑类抗真菌特性的有效方法。研究团队发现，Erg11的V234、F235和L238位氨基酸对于其与Ncp1的相互作用至关重要，而Ncp1-Erg11的结合对唑类药物的疗效至关重要。玫瑰树碱及其类似物phiKan083通过靶向Ncp1阻断Erg11-Ncp1的相互作用，并在体内外增强氟康唑的抗真菌作用。一系列步骤影响着这一过程——最初活性氧水平升高，导致内质网（ER）中的蛋白质氧化和错误折叠，从而引起内质网应激。这种应激导致内质网Ca2+释放、线粒体Ca2+蓄积和功能障碍、活性氧（ROS）生成增加以及白色念珠菌细胞凋亡。
白色念珠菌是一种常见的真菌，可引起严重感染，在免疫系统较弱的患者中可能导致致命的播散性念珠菌血症。唑类药物可抑制羊毛甾醇14-α脱甲基酶（Erg11），是治疗和预防念珠菌病的关键抗真菌药物。然而，长期使用会导致白色念珠菌产生耐药性，与敏感菌株相比，唑类药物抑制生长所需的最低抑菌浓度（MIC）会升高。此外，由于白色念珠菌具有耐受性，唑类药物可能无法有效治疗非耐药性白色念珠菌感染，这与唑类药物的抑菌作用有关。这种特性使得耐受菌株能够生长超过MIC7，导致唑类药物对念珠菌病的疗效降低、耐药性增强以及念珠菌血症持续存在。因此，唑类药物的耐药性和耐受性的产生对念珠菌病的治疗构成了重大的临床挑战。联合疗法是增强唑类抗真菌活性的一种有前景的策略。然而，将体外疗效增强转化为临床应用面临挑战。一些化合物表现出靶蛋白保守性、真菌选择性有限以及对人体有毒性。钙离子（Ca2+）稳态维持白色念珠菌对唑类的耐受性，环孢素A抑制钙调神经磷酸酶可以增强唑类的疗效，但环孢素A的免疫抑制作用限制了其应用。唑类佐剂的药代动力学参数较差也存在问题。例如，CZ66通过抑制Erg251来增强唑类的疗效，但在小鼠体内的半衰期较短。克服这些挑战需要探索不同的机制来提高唑类抗真菌疗效。Erg11是一种细胞色素P450酶，它通过三个循环催化白色念珠菌中羊毛甾醇的14-甲基化，每个循环都需要来自烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）依赖性Ncp1还原酶的两个电子。这种电子转移在蛋白质之间形成高亲和力复合物。在偶联的P450系统中，来自NADPH的电子被充分利用于底物羟基化，但电子的泄漏会产生活性氧（ROS）。内质网会产生ROS，氧化硫氧还蛋白等蛋白质，并导致内质网应激。衣霉素通过抑制蛋白质N-糖基化并诱导内质网应激3，增强白色念珠菌对FLC的敏感性。香芹酚也通过内质网应激增强FLC的抗白色念珠菌活性。作为回应，白色念珠菌激活未折叠蛋白反应（UPR）通路，涉及蛋白激酶Ire1和转录因子Hac1。在酿酒酵母和白色念珠菌中，删除IRE1基因会分别增加对FLC的敏感性并阻碍麦角固醇合成基因的表达。去除HAC1基因会增强白色念珠菌对唑类药物的敏感性。因此，抑制Erg11-Ncp1相互作用可能会抑制Erg11，增加内质网衍生的活性氧（ROS），增强内质网应激，并增强唑类药物的疗效，但其机制尚需进一步研究阐明。研究探讨了Erg11的V234、F235和L238位氨基酸在Erg11-Ncp1相互作用中的作用。破坏这种相互作用会促进错误折叠蛋白质的产生，从而增加白色念珠菌对唑类药物的敏感性，导致内质网应激、线粒体钙离子积聚、功能障碍和细胞凋亡。玫瑰树碱靶向Ncp1，抑制Erg11-Ncp1相互作用、抑制菌丝生长，并增强FLC在体内的抗真菌活性。研究表明，削弱Erg11-Ncp1相互作用可能是增强唑类药物抗真菌活性的有效策略。
