血吸虫病是全球重点防控的寄生虫病，我国流行的日本血吸虫极易诱发肝脏肉芽肿、不可逆肝纤维化，严重损害公众健康。长久以来，虫卵刺激形成的肉芽肿内部细胞构成、时空演化规律、关键免疫细胞功能一直存在诸多未解难题。
近日，同济大学医学院徐新东/张青锋团队联合江苏省血吸虫病防治研究所戴洋团队，在《自然·通讯》（Nature Communications）发表题为“Cellular heterogeneity of hepatic granuloma formation and evolution in murine schistosomiasis japonica”的研究论文，阐明虫卵肉芽肿三阶段发育规律，揭示两类中性粒细胞截然相反的调控作用，为血吸虫性肝纤维化靶向治疗开辟新方向。
研究团队依据 Ly6G（中性粒细胞）、F4/80（巨噬细胞）、Desmin（肝星状细胞）三个标志性蛋白的阳性细胞比例变化，描绘出肉芽肿循序渐进的三阶段演化路径。早期肉芽肿以大量中性粒细胞为核心，巨噬细胞与活化肝星状细胞数量稀少；进展期肉芽肿内巨噬细胞大量浸润，中性粒细胞逐步下降，纤维化损伤持续加重；发展至晚期成熟肉芽肿，中性粒细胞大幅减少，活化肝星状细胞成为主体，大量胶原堆积造成肝脏纤维化。研究同时发现，即便同一感染时期，肝脏内也会存在不同发育阶段的肉芽肿。
研究团队还发现，中性粒细胞不同亚群在肉芽肿内呈现清晰圈层分布，且两类代表性中性粒细胞对肝脏病变起到完全相反的调控作用。紧贴虫卵内层分布的 CD177⁺中性粒细胞会加重肉芽肿炎症与肝纤维化，敲低 Cd177 基因后，小鼠肝脏肉芽肿体积、纤维化程度均明显减轻；分布在肉芽肿中层的 LTF⁺中性粒细胞具备肝脏保护作用，敲低 Ltf 基因会加剧肝脏坏死、胶原沉积；而肉芽肿外层富集的 MMP9⁺中性粒细胞则主要参与组织基质重塑和后期病灶修复。
此外，该研究还明确 CXCL2-CXCR2 信号轴是驱动中性粒细胞大量聚集、放大肉芽肿炎症的核心分子开关。虫卵沉积后，肝脏内特异性单核细胞会分泌 CXCL2，通过旁分泌通路招募循环中的中性粒细胞；而已经浸润至肉芽肿的中性粒细胞自身也能持续释放 CXCL2，形成自分泌环路，维持局部过度炎症。这一发现阐明了血吸虫感染后肝脏中性粒细胞大量浸润的分子机制，为干预肉芽肿病变提供了靶点。
日本血吸虫肝脏肉芽肿演变与中性粒细胞招募机制
同济大学医学院武婧博士为本论文第一作者，同济大学附属东方医院曹广旭博士、江苏省血吸虫病防治研究所姚甲凯助理研究员为并列第一作者。同济大学医学院徐新东副教授、江苏省血吸虫病防治研究所戴洋研究员、同济大学医学院张青锋教授为本论文共同通讯作者。